近几年，肺癌的发病率以7.5%的速度上升，成为最常见的恶性肿瘤，严重威胁人类的健康。约80%的肺部恶性肿瘤为非小细胞肺癌（NSCLC），其5年生存率仅为15%。以铂类为基础的化疗一直是晚期NSCLC的标准一线治疗方法。然而，化疗的毒性和副作用影响患者的健康和生活质量，治疗效果有限。几十年来，人们一直在研究如何通过控制免疫系统来为NSCLC患者带来治疗益处。

之前我们已经分享了NK细胞辅助治疗肺癌的个体案例，现在分享NK细胞联合单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床试验。

自然杀伤(NK)细胞是先天性淋巴细胞，具有通过释放细胞因子和趋化因子介导的针对癌细胞的细胞毒活性。NK细胞能够识别应激细胞的特征分子模式，参与针对实体和造血系统癌症的免疫反应。在之前的很多研究中，同种异体NK细胞对肿瘤生长取得了一定的抑制作用。近年来，帕博利珠单抗单药疗法通过阻断PD-1/PD-L1通路在多种肿瘤的治疗中取得了显著效果，已成为NSCLC患者的一线治疗方案之一。

基于这些研究的良好结果，南方医科大学基础医学院、暨南大学附属复大肿瘤医院生物治疗中心和中山大学附属第三医院医学研究中心等联合进行了一项随机临床试验，旨在研究帕博利珠单抗联合NK细胞作为晚期NSCLC患者二线或三线治疗的安全性和有效性。该研究《Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non–small cell lung cancer patients》发布于《Journal of Clinical Investigation》中。

该研究总共筛选了109名PD-L1+晚期NSCLC患者，并随机分配到A组(n=55名患者，接受帕博利珠单抗加NK细胞治疗)或B组(n=54名患者，单独接受帕博利珠单抗治疗)。

患者每3周接受一次静脉注射帕博利珠单抗(10mg/kg)，并持续治疗直至出现肿瘤进展或不可接受的毒性。A组患者接受帕博利珠单抗加1-3个疗程的同种异体NK细胞治疗；1个NK细胞治疗疗程设计为在第12、13、14、26、27、28天分别静脉输注至少3×10⁹个NK细胞，28天内共输注6次。B组患者仅接受帕博利珠单抗治疗。

整个试验期间所有患者的治疗耐受性良好，两组之间的不良事件发生率没有显著差异（P>0.05），所有不良事件均在4级以下，其中2级事件占大多数，对症治疗后所有症状均得到缓解。

治疗后A、B两组之间的癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)和碳水化合物抗原125(CA125)水平均有下降，A组的CEA、Cyfra21-1和CA125水平在联合治疗后显著下降。

治疗前后肿瘤标志物CEA、Cyfra21-1、CA125水平的定量分析

治疗前A组和B组之间的循环肿瘤细胞(CTC)中位数没有显著差异（P>0.05），与B组的帕博利珠单抗治疗方案相比，A组的联合治疗方案的CTC减少效果更显著（治疗前为13.0±5.3，治疗后为10.8±3.1；P<0.05）。

由放射学审查评估，并根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)指南进行判断。总人群的ORR为27.5%，A组(36.4%)的ORR优于B组(18.5%)。所有反应均为部分反应。

虽然治疗前两组之间的中位肿瘤MTD没有显著差异(P>0.05)，但在使用帕博利珠单抗加NK细胞联合治疗后，中位肿瘤MTD显着下降(P<0.05)。

患者1：一名68岁女性，IVA期，治疗前左肺下叶有一个3.8×1.8×2.4厘米的片状肿瘤（图A）；CT显示治疗后第90天肿瘤缩小至2.5×1.2×2.1厘米（图B）。

患者2：一名57岁男性，IVA期，治疗前左肺下叶有一个6.6×5.5×6.2厘米的肿块性肿瘤（图C）；治疗后第90天肿瘤缩小至6.1×4.1×4.8厘米（图D）。

A组患者的生存期比B组患者更长（中位总生存期[OS]：15.5个月vs.13.3个月；中位无进展生存期[PFS]：6.5个月vs.4.3个月；P<0.05）。在TPS为50%或更高的A组患者中，中位OS和PFS明显更长。

此前有研究表明，PD-1在癌症患者外周NK细胞和T淋巴细胞中的表达水平高于健康供体，PD-1高表达导致淋巴细胞功能障碍和凋亡，从而有利于肿瘤生长和转移的现象。在使用帕博利珠单抗阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用后，高PD-1表达诱导的现象被逆转，IFN-γ的分泌增加，从而增强免疫功能，提高了NK细胞的抗肿瘤作用。该研究是首次使用帕博利珠单抗和NK细胞输注联合治疗晚期NSCLC的安全性和有效性的临床试验，研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可以增强抗肿瘤作用，使接受过帕博利珠单抗与NK细胞联合治疗的PD-L1+晚期NSCLC患者中产生更好的生存益处。随着技术的不断进步和研究的深入，期待更多的研究成果能够转化到临床实践中，为患者带来更好的疗效。

原文：https://doi.org/10.1172/JCI132712

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